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• Cell報道新型菌源膽汁酸生物合成通路與生理功能

網(wǎng)訊（食品科學(xué)與資源挖掘全國重點實驗室）4月22日，南昌大學(xué)食品科學(xué)與資源挖掘全國重點實驗室聶啟興副研究員與北京大學(xué)等科研人員合作，在《細胞（Cell）》上發(fā)表題為“Gutsymbionts alleve MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway”（腸道共生菌通過次級膽汁酸生物合成途徑緩解代謝相關(guān)脂肪性肝炎）的研究論文（Research article）。聶啟興副研究員為文章共同第一作者（排名第一），南昌大學(xué)為通訊單位之一。

腸道共生菌與宿主之間互惠共生，密不可分，宿主體內(nèi)的共生菌通過多種機制影響宿主生理與病理生理狀態(tài)，廣泛參與多種疾病的調(diào)節(jié)過程，對于維持機體穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。膽汁酸是介導(dǎo)宿主與腸道微生物對話的關(guān)鍵信號分子，通過調(diào)控FXR、TGR5、VDR等宿主受體影響宿主糖脂代謝和免疫應(yīng)答等多種生理功能。除了傳統(tǒng)的膽汁酸之外，近年來已有研究人員通過反向代謝組等方法發(fā)現(xiàn)腸道菌能夠產(chǎn)生一系列24位羧基修飾的新型膽汁酸。然而，由于糞便成分復(fù)雜、膽汁酸質(zhì)譜碎片信息少，通過傳統(tǒng)的質(zhì)譜碎片離子相似性挖掘新型膽汁酸存在一定的局限。因此，是否能夠構(gòu)建更高效的菌源新型膽汁酸挖掘體系？是否存在其他的修飾方式以及生物合成途徑？新型菌源膽汁酸是否具有特定的生理功能？因此，開發(fā)新的膽汁酸挖掘體系并研究其生理功能具有重要意義。

研究團隊基于膽酸炔基探針與腸道菌群孵育的代謝轉(zhuǎn)化方式，結(jié)合點擊化學(xué)以及含有疊氮基的ACER resin富集手段，獲得了高濃度的膽酸探針代謝衍生物。進一步通過膽酸探針點擊化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物在非靶代謝組中特異性的特征峰（m/z100.0761）以及子離子相似性快速定位新型的膽酸修飾方式，發(fā)現(xiàn)了一系列?；木茨懼幔柞；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、乙醇酰化、丙二?；约扮牾；?。通過發(fā)酵產(chǎn)物分離與有機合成，結(jié)合生物樣本檢測，發(fā)現(xiàn)其中琥珀?；懰幔?-sucCA）廣泛存在于生物樣本，并且與代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）進程呈顯著的負相關(guān)性。

研究團隊通過菌株分離培養(yǎng)、菌株篩選、小鼠定植等實驗明確了單形擬桿菌（Bacteroides uniformis）是3-sucCA的主要產(chǎn)生者，并通過基于CRISPR-Cas系統(tǒng)的厭氧菌基因敲除實驗、近緣同屬菌株過表達實驗，以及純酶體外酶促反應(yīng)解析了3-sucCA的生物合成途徑。隨后的功能實驗發(fā)現(xiàn)3-sucCA能夠顯著改善小鼠的MASH表型，且該效果依賴于腸道菌群。進一步的機制研究表明3-sucCA通過調(diào)控嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的NagB酶活，增強A.muciniphila對葡萄糖的胺化與利用促進其生長，進而改善腸道屏障功能緩解MASH。

本工作構(gòu)建了一種全新的菌源膽汁酸挖掘體系，并發(fā)現(xiàn)一類新型的?；懼嵝揎椥问?。在此基礎(chǔ)上，深入解析了3-sucCA的生物合成途徑，并闡明了其通過調(diào)控腸道A. muciniphila菌改善MASH的機制，為未來新型菌源活性代謝物的挖掘以及代謝性疾病的干預(yù)調(diào)控提供了理論指導(dǎo)。

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00350-7

編    輯：程慧萍

責(zé)任編輯：涂金鳳